Doelgerichte therapieën, ook wel “Targeted therapie” (targeting therapy) genoemd, is een behandeling met medicijnen die de groei en deling van kankercellen blokkeert doordat ze de werking tegengaat van specifieke moleculen die de kankercellen nodig hebben voor hun groei en overleving.  Specifieke eigenschappen van die kankercellen kunnen worden behandeld. Dit in tegenstelling tot chemotherapie, die werkt op alle zich delende lichaamscellen waardoor dus ook gezonde cellen  worden vernietigd. Vanuit het perspectief van moleculair doelgerichte therapie, herbergt elk individu een (persoonlijke)  kanker die een unieke constellatie van eigenschappen bezit. Elke kanker wordt geacht op unieke wijze te ontwikkelen in elke persoon. Doelgerichte moleculaire therapieën zijn geneesmiddelen die zijn ontworpen om te interfereren met een specifieke biochemische route die centraal staat in de ontwikkeling, groei en verspreiding van die persoonlijke kanker. Dit betekent ook dat dezelfde soort van kanker toch een verschillende moleculaire aanval nodig heeft, zelfs als het dezelfde fase en gradatie betreft. Als voorbeeld noemen we Fase III-B kwaadaardig melanoom. DOELGERICHTE THERAPIE  IS ER OP GERICHT OM:

  • Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen.  Als gezonde cellen ernstig beschadigd zijn, vernietigen zij zichzelf. Dat heet: geprogrammeerde celdood. Kankercellen moeten dit eigenlijk ook doen, maar het mechanisme dat zorgt voor geprogrammeerde celdood is uitgeschakeld. Daardoor blijven de kankercellen zich delen en
  • Kankercellen te vernietigen. Ons afweersysteem, ook wel immuunsysteem genoemd, kan onderscheid maken tussen lichaamseigen cellen en lichaamsvreemde cellen. Dit afweersysteem kan ook onderscheid maken tussen gezonde cellen en lichaamseigen cellen die veranderd zijn, zoals kankercellen. Dit vermogen om kankercellen te herkennen kan door allerlei factoren verloren zijn gegaan. Er zijn stoffen die zich kunnen binden aan receptoren (ontvangers) op de buitenkant van kankercellen. Zo worden kankercellen herkenbaar voor ons afweersysteem. Dit afweersysteem kan dan de kankercellen aanvallen en doden.
  • De bloedvat-aanmaak van kankercellen te remmen. Net als gezonde cellen hebben kankercellen zuurstof en voedingsstoffen nodig. Deze worden door het bloed naar de cellen gebracht. Als kankercellen te weinig zuurstof of voedingsstoffen krijgen, gaan ze groeifactoren aanmaken. Groeifactoren zorgen ervoor dat bloedvaten in de buurt van de tumor nieuwe bloedvaten gaan maken in de richting van de tumor. Zo wordt de tumor beter voorzien van zuurstof en voedingsstoffen. De vorming van  bloedvaten heet :  angiogenese.
  • De groei van kankercellen te remmen. Op sommige kankercellen zitten receptoren (ontvangers) voor groeifactoren. Zij bevorderen de groei van kankercellen. Er zijn medicijnen die ervoor zorgen dat groeifactoren zich niet aan de receptoren kunnen binden. Of ze zorgen ervoor dat het signaal om te groeien wordt geblokkeerd.

scientist doctor hand touch virtual molecular structure in the lab
image-6060
Kankercellen lijken voor hun groei in belangrijke mate afhankelijk van de ontregelde werking van een enkel molecule.  Veel onderzoek is nodig om uit te zoeken welke ontregelde moleculen in welke kanker aan het werk zijn. Gepersonaliseerde geneeskunde is mogelijk dankzij hooggespecialiseerde weefselanalyse door de patholoog anatoom. Een groot aantal moleculaire tests zijn nodig om na te gaan of de patiënt in aanmerking komt voor een bepaalde behandeling. Voordelen van moleculair gerichte therapie zijn:

  • Potentieel minder bijwerkingen en minder schade aan normale cellen
  • Betere kwaliteit van leven
  • Verbetering van de doeltreffendheid, vaak in combinatie met andere therapieën.

Voorbeelden van doelgerichte moleculaire therapie Bij doelgerichte therapie wordt gebruik gemaakt van 2 verschillende soorten medicijnen. Dit zijn therapieën met:

  • ­­­­­monoklonale antilichamen.  Deze medicijnen werken aan de buitenkant van de cel, zoals op het celmembraan. Het zijn kunstmatig “op maat “gemaakte eiwitten (afweer- of antistoffen). Zij kunnen specifieke eiwitten herkennen die zich op kankercellen bevinden (antilichamen tegen de tumor). De antilichamen binden zich aan deze “kankereiwitten” waardoor ze herkenbaar worden voor het afweersysteem. Vervolgens kunnen afweercellen zich weer aan die antilichamen op de kankercellen binden om deze kankercellen te vernietigen. Antilichamen die gericht zijn op de tumor zelf kunnen ook werken door eiwitten uit te schakelen die de groei van kankercellen stimuleren. De antilichamen kunnen ook gericht zijn op het immuunsysteem zelf waardoor dit gestimuleerd wordt om kankercellen te doden. Aan een antilichaam kan ook een andere stof gekoppeld worden (chemo- of radioactief middel) die het antilichaam bindt aan de tumorcellen waardoor deze doodgaan of stoppen met delen.
  • kleine moleculen. Deze medicijnen werken van binnenuit de cel.  Ze remmen signalen in de kankercel die nodig zijn voor groei, deling en overleving. Hierdoor sterft de kankercel af of deelt zich niet meer. Deze medicijnen werken dus van binnenuit de cel.

Enkele voorbeelden van deze medicijnen zijn:

  • Trastuzumab (merknaam Herceptin) is een monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan Humane Epidermale Receptor 2 (HER 2). Hiermee stopt trastuzumab de overactieve groei van tumoren die wordt veroorzaakt door HER 2. Dit eiwit is actief in een op de vier gevallen van borstkanker. Dit geneesmiddel wordt meestal gebruikt in combinatie met of na andere conventionele behandelingen.
  • Bevacizumab (merknaam Avastin)is een monoklonaal antilichaam dat zich specifiek richt op en bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor genaamd VEGF. Bevacizumab is een zogeheten angiogeneseremmer. De tumor heeft bloedtoevoer nodig om te groeien. Als deze toevoer wordt geremd kan de tumor niet verder groeien. Dit medicijn wordt meestal gebruikt voor de behandeling van long- en darmkanker.
  • Vemurafenib (merknaam Zelboraf) is een doelgerichte therapie (BRAF-remmer) voor de behandeling van volwassen patiënten met uitgezaaide melanomen of een melanoom dat operatief niet te verwijderen is. Vemurafenib kan alleen worden gebruikt bij patiënten bij wie de kanker een verandering (mutatie) in het BRAF-eiwit heeft. (BRAF-eiwit met een N600 mutatie). Vemurafenib blokkeert de activiteit van dit gemuteerde eiwit. Ongeveer de helft van de melanomen vertonen een mutatie in het gen voor BRAF en neigen daarom zo agressief te zijn.
  • Erlotinib (merknaam Tarceva) richt zich op de groeifactor genaamd de epidermale groeifactor receptor ofwel EGFR. Dit eiwit is gemuteerd in bijna 25 procent van de longkankers, vooral bij kankers van niet- of weinig rokers.  Erlotinib wordt o.a. gebruikt bij de behandeling van non-small cell lung cancer (NSCLC) en alvleesklierkanker.

 

GECOMBINEERDE BEHANDELING: HET VOORBEELD VAN HOOFD & NEK KANKER

Het gebruik van moleculair-doelgerichte geneesmiddelen betekent een nieuwe benadering van plaveiselcelcarcinomen in het hoofd en nekgebied (HNSCC). Veel onderzoek op dit gebied is geconcentreerd op cetuximab en andere epidermale groeifactor receptor remmers (EGFR). Cetuximab is een geneesmiddel dat zich vasthecht aan een bepaald eiwit op abnormale cellen, waardoor de groei van deze cellen kan worden afgeremd. Dit medicijn wordt toegediend in de vorm van een infuus. Cetuximab is klinisch geevalueerd in combinatie met radiotherapie, chemo-radiotherapie en inductie chemokuren voor HNSCC. Het vermogen van het geneesmiddel om de levensduur te verlengen zonder de toxische bijwerking te verhogen maakt het een aantrekkelijke therapeutische optie. Andere biologische middelen van belang omvatten de tyrosine kinase remmers (TKI) Gefinitib en Erlotinib. Deze hebben aangetoond de ziektebestrijding te verbeteren bij gebruik in combinatie met chemotherapie. Kinasen zijn intra-cellulaire eiwitten die deel uit maken van uit verschillende eiwitten opgebouwde signaaloverdracht ketens. Bij een kwaadaardige aandoening zijn door een genetische verandering deze ketens ongecontroleerd actief bij tal van processen die bepalend zijn voor het bestaan, de deling, groei , verspreiding en overleving van cellen. Een regulerend proces zoals celdood wordt hierbij onderdrukt.  Genoemde medicijnen kunnen de ongecontroleerde activiteit blokkeren. Combinaties van deze medicijnen met PDT of Immuun-PDT kan een doorbraak betekenen in de kankerbestrijding. Onderzoek moet bepalen of EGFR remmers en tyrosine kinase remmers tesamen met immuun-PDT het resultaat op lange termijn verbetert bij terugkerende of metastatische hoofd- nekkanker. Door een aanval vanuit meerdere invalshoeken op HNSCC is het te hopen dat er meer effectieve bestrijding en uitroeiing van de ziekte wordt bereikt. Op hetzelfde vlak kan PDT worden gecombineerd met moleculair gerichte medicijnen om angiogenesis (ontwikkelen van nieuwe bloedvaten) te onderdrukken. De vorming van nieuwe bloedvaten is essentieel voor tumorgroei, binnendringen en uitzaaiingen. Van veel anti-angiogene middelen is vastgesteld dat zij werken tegen een grote verscheidenheid van tumoren en er wordt gezocht naar de werking van de mechanismen die de vorming van nieuwe vaten in tumorweefsel doen ontstaan. Omdat angiogenese een duidelijke rol speelt in HNSCC-progressie en gezien het gemeenschappelijke probleem van resistentie tegen geneesmiddelen en radiotherapie, zijn veel klinische testen uitgevoerd met anti-angiogene middelen voor HNSCC. Het is waarschijnlijk dat de doeltreffende werking van anti-angiogene middelen kan worden verbeterd door de toevoeging van PDT of immuun-PDT. Recente studies hebben aangetoond dat de combinatie van angiogenese-remmers met PDT een effectieve therapeutische behandeling is om tumoren te controleren en te behandelen, zie het februari nummer 2010 van Journal of Biomedical Optics. Steun verder onderzoek door het kopen van The Medicine of Light  evenals ebooks uit de Photoimmune Discoveries eBook Series. Bronnen Weiss A, den Bergh Hv, Griffioen AW, Nowak-Sliwinska P. Angiogenesis inhibition for the improvement of photodynamic therapy: the revival of a promising idea. Biochim Biophys Acta. 2012 Aug;1826(1):53-70 Bhuvaneswari R, Thong PS, Gan YY, Soo KC, Olivo M. Evaluation of hypericin-mediated photodynamic therapy in combination with angiogenesis inhibitor bevacizumab using in vivo fluorescence confocal endomicroscopy. J Biomed Opt. 2010 Jan-Feb;15(1):011114. Bhuvaneswari R, Gan YY, Soo KC, Olivo M. The effect of photodynamic therapy on tumor angiogenesis. Cell Mol Life Sci. 2009 Jul;66(14):2275-83. Bhuvaneswari R, Gan YY, Lucky SS, Chin WW, Ali SM, Soo KC, Olivo M. Molecular profiling of angiogenesis in hypericin mediated photodynamic therapy. Mol Cancer. 2008 Jun 13;7:56 Lisnjak IO, Kutsenok VV, Polyschuk LZ, Gorobets OB, Gamaleia NF. Effect of photodynamic therapy on tumor angiogenesis and metastasis in mice bearing Lewis lung carcinoma. Exp Oncol. 2005 Dec;27(4):333-5.