Am Wachstum und Überleben von Krebszellen sowie an der allgemeinen Entwicklung und dem Fortschreiten der Krankheit sind viele spezifische Moleküle beteiligt. Molekulares Targeting kann als eine Art personalisierter medizinischer Ansatz mit dem Ziel betrachtet werden, an speziellen molekularen Anomalien anzusetzen, die das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren fördern.

Aus der Perspektive des molekularen Targeting ist die Konstellation der Eigenschaften des Krebses bei jedem Menschen anders. Es wird davon ausgegangen, dass sich jeder Krebs bei jedem Menschen anders entwickelt, weshalb man sagt, dass die Targeting-Therapie auf den einzelnen Menschen zugeschnitten ist. Arzneimittel für molekulares Targeting zielen darauf ab, spezifische biochemische Pfade, die für die Entwicklung, das Wachstum und das Fortschreiten dieses bestimmten Krebses entscheidend sind, zu blockieren oder zu unterbrechen.

Mit anderen Worten, für gleiche Arten von Krebs kann es unterschiedliche molekulare Ziele geben. Dies gilt selbst dann, wenn die Diagnose in Bezug auf das Stadium und den Grad gleich ist (beispielsweise ein bösartiges Stadium-III-B-Melanom).

scientist doctor hand touch virtual molecular structure in the lab
 Die molekularen Ziele sind für einige Krebsarten gut bekannt, und bei anderen ist die Identifizierung noch im Gange. Um die molekularen Ziele bei der Krebserkrankung eines bestimmten Menschen zu identifizieren, arbeitet der Onkologe eng mit einem Pathologen zusammen, um die molekularen Eigenschaften des Krebses sorgfältig zu analysieren. Man nimmt an, dass es diese Vorgehensweise Onkologen ermöglichen wird, die Krebstherapie besser anzupassen.

Vorteile des molekularen Targeting sind unter anderem:

  • Möglicherweise weniger Nebenwirkungen und weniger Schäden an normalen Geweben
  • Verbesserung der Lebensqualität
  • Verbesserte Wirksamkeit, teilweise in Kombination mit anderen Behandlungen

 

Beispiele für molekulares Targeting

Die Mehrzahl der Molekulares-Targeting-Therapien arbeitet mit monoklonalen Antikörpern oder kleinen Molekülen. Monoklonale Antikörper sind relativ große Moleküle und können in der Regel nicht in Zellen eindringen; diese werden nur für Ziele eingesetzt, die außerhalb der Zellen liegen, zum Beispiel auf der Zellmembran. Kleine Moleküle dagegen werden eher für Ziele entwickelt, die sich in der Zelle befinden, weil solche Medikamente relativ gut in Zellen eindringen können.

Einige Beispiele für diesen gezielten Therapieansatz sind:

  • Trastuzumab(Handelsname Herceptin) zielt auf ein Signaltransduktionsprotein mit der Bezeichnung HER2. Dieses Protein ist etwa bei jedem vierten Brustkrebsfall überaktiv. Dieses Medikament wird in der Regel in Kombination mit oder nach anderen herkömmlichen Behandlungen eingesetzt.
  • Bevacizumab(Handelsname Avastin) ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) erkennt und an diesen bindet. Dieser Wachstumsfaktor ist am Prozess der Angiogenese (Ausbildung neuer Blutgefäße) beteiligt. Das Medikament wird hauptsächlich für die Behandlung von Lungen- und Darmkrebs eingesetzt.
  • Vemurafenib(Handelsname Zelboraf) ist ein selektiver BRAF-Inhibitor, der bei der Behandlung von BRAF-mutierten Melanomen eingesetzt wird. Das Medikament greift das BRAF-Protein an, das an der normalen Zellsignalisierung beteiligt ist. Etwa die Hälfte der Melanome zeigt eine Mutation im Gen für BRAF und ist besonders aggressiv.
  • Erlotinib(Handelsname Tarceva) zielt auf einen Wachstumsfaktor mit der Bezeichnung humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). Dieses Protein ist an der Zellsignalisierung beteiligt und in bis zu 25 Prozent der Fälle von Lungenkrebs mutiert, insbesondere bei Krebserkrankungen von lebenslangen Nichtrauchern oder leichten Rauchern.

 

Integrativer Ansatz: Das Beispiel Kopf- und Halskrebs

Die Anwendung molekularer Targeting-Medikamente stellt einen neuartigen Ansatz bei Plattenepithelkarzinomen in der Kopf-Hals-Region (HNSCC) dar. Ein großer Teil der Forschung auf diesem Gebiet konzentrierte sich auf Cetuximab und andere Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR). Cetuximab wurde klinisch in Kombination mit Strahlentherapie, Chemotherapie-Bestrahlung und Induktionschemotherapien für HNSCC geprüft. Die Fähigkeit des Medikaments, die allgemeine Überlebensrate ohne Erhöhung der Toxizität zu verbessern, hat es zu einer attraktiven therapeutischen Option gemacht.

Andere interessante biologische Wirkstoffe sind die Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefinitib und Erlotinib, für die ebenfalls gezeigt wurde, dass sie in Verbindung mit einer Chemotherapie die Krankheitskontrollraten verbesserten. Noch ungenutztes Forschungspotenzial liegt in möglichen Kombinationen dieser Medikamente mit PDT oder Immun-PDT.

Ziel solcher Forschungsarbeiten wäre es festzustellen, ob EGFR-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren die langfristigen Ergebnisse der Immun-PDT im Falle von rezidivierendem oder metastasierendem Kopf- und Halskrebs verbessern könnten. Durch den Angriff auf HNSCC aus mehreren Richtungen wäre zu hoffen, dass eine wirksamere Kontrolle und Auslöschung der Erkrankung erreicht werden kann.

Ebenso könnte PDT mit molekularem Targeting kombiniert werden, um die Angiogenese zu hemmen. Der Prozess der Bildung neuer Blutgefäße ist ein entscheidendes Element von Tumorwachstum, -invasion und -metastasierung. Es wurden bereits viele anti-angiogene Medikamente identifiziert, die gegen eine Vielzahl von Tumorarten wirksam sind. Die derzeitigen Anstrengungen sind darauf gerichtet, die Mechanismen zu verstehen, die die Bildung neuer Gefäße im Tumorgewebe ermöglichen, und wie man diese Erkenntnisse zu einem umfassenden Behandlungskonzept für HNSCC zusammenführen kann.

Weil die Angiogenese eine ausgeprägte Rolle bei der HNSCC-Progression spielt und angesichts des verbreiteten Problems der Arzneimittel- und Strahlentherapieresistenz wurden viele klinische Studien mit anti-angiogenen Mitteln für HNSCC durchgeführt. Bis heute hat die Angiogenese selbst nur eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt. Dennoch ist es möglich, dass die Wirksamkeit der Behandlung mit anti-angiogenen Mitteln durch den zusätzlichen Einsatz von PDT oder Immun-PDT verbessert werden könnte.

Es besteht ein logischer Zusammenhang zwischen PDT und Angiogenese-Hemmung. Dies liegt daran, dass PDT-vermittelter oxidativer Stress als „angiogener Schalter“ wirken kann, der letztlich zur Bildung neuer Blutgefäße und zu Tumorrezidiven führt. Es wurde über sehr hohe Spiegel von proangiogenem vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor, Cyclooxygenase-2, und Matrixmetalloproteasen nach PDT berichtet, und neuere Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Angiogenese-Inhibitoren mit PDT zur Kontrolle und Behandlung von Tumoren eine wirksame therapeutische Strategie darstellt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine synergistische Hemmung des Tumorwachstums bei Kombination von anti-angiogenen Medikamenten wie Avastin mit PDT, wie im Februar 2010 im Journal of Biomedical Optics berichtet wurde.

 

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Quellen

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